Xu hướng điều trị bệnh hướng đích hiện đang được quan tâm nghiên cứu mạnh mẽ. Đây là chiến lược sử dụng những vật trung gian như liposome, virus hoặc vi khuẩn để vận chuyển các tác nhân trị liệu đến đúng mục tiêu điều trị. Đặc biệt, việc sử dụng vi khuẩn ngày càng được nghiên cứu sâu hơn do có những ưu điểm vượt trội. So với liposome hay virus, vi khuẩn vừa là phương tiện vận chuyển thuốc vừa là nhà máy sản xuất thuốc.

Nhiều nghiên cứu trên thế giới đã sử dụng vi khuẩn có khả năng xâm nhiễm nội bào như Listeria monocytogenes, Salmonela sp. hay Shigella sp. để vận chuyển DNA hoặc protein trị liệu đến đúng mục tiêu điều trị nhưng chúng tồn tại nhiều nguy cơ khi ứng dụng rộng rãi. Do đó, các vi khuẩn an toàn hơn cần được quan tâm nghiên cứu. Với sự phát triển mạnh mẽ của kỹ thuật di truyền, nhiều chủng vi khuẩn tái tổ hợp đã được tạo ra cho mục đích trên như Escherichia coli hay Lactococcus. Tuy nhiên, những công bố khoa học dựa trên mô hình này vẫn còn tồn tại một số hạn chế về việc biểu hiện và kiểm soát sự biểu hiện các protein trị liệu một cách chủ động.

Thuật ngữ Microbiorobot ra đời nhằm chỉ những vi sinh vật tái tổ hợp an toàn, có khả năng xâm nhập vào cơ thể động vật và cung cấp các tác nhân trị liệu đến đúng mục tiêu một cách chủ động theo ý muốn của con người thông qua việc kiểm soát các tác nhân cảm ứng. Hướng nghiên cứu này do TS. Nguyễn Đức Hoàng phụ trách chính và là một hướng nghiên cứu mới mang nhiều tiềm năng ứng dụng to lớn trong lĩnh vực y học hiện đại.

Định hướng nghiên cứu

Mô hình cho định hướng phát triển Microbiorobot đang được tiến hành nghiên cứu tại Trường Đại học Khoa học Tự nhiên – Đại học Quốc gia Tp Hồ Chí Minh là vi khuẩn B. subtilis. Chúng được trang bị một số protein tái tổ hợp được kiểm soát biểu hiện khi ở bên trong tế bào hoặc cơ thể động vật bao gồm các protein hỗ trợ như ligand đặc hiệu với thụ thể trên bề mặt tế bào chủ nhằm xâm nhập đúng mục tiêu, protein phá hủy các bóng thực bào để giải phóng vi khuẩn vào tế bào chất và một protein chức năng có nhiệm vụ: (i) tiêu diệt tế bào chủ để tấn công đặc hiệu khối u (cancer), (ii) thực hiện các chức năng bổ khuyết những thiếu hụt trong cơ thể, (iii) có vai trò kháng nguyên như một tác nhân phân phối vaccine.

Hình 1: Ví dụ về một mô hình Microbiorobot. Mô hình này được mô phỏng theo cơ chế xâm nhiễm tế bào chủ của Listeria monocytogenes. Protein Internalin A (InlA) được biểu hiện trên bề mặt B. subtilis có chức năng giúp vi khuẩn gắn đặc hiệu lên bề mặt tế bào chủ. Protein Lysteriolysin O (LLO) có chức năng giúp tế bào thoát khỏi bóng thực bào. IPTG, đại diện cho các phân tử nhỏ được sử dụng để kiểm soát sự biểu hiện protein tái tổ hợp trong tế bào vi khuẩn/ Microbiorobot.

Cơ hội và triển vọng

Với thế mạnh trong lĩnh vực nghiên cứu hệ thống biểu hiện protein tái tổ hợp trong B. subtilis cùng với sự trợ giúp về Bioinformatics, nhóm nghiên cứu tại Trường Đại học Khoa học Tự nhiên đang phát triển mô hình này thành các Microbiorobot có khả năng kiểm soát được trong tế bào hoặc cơ thể động vật chủ, cung cấp nhiều protein trị liệu khác nhau vào cơ thể động vật một cách chủ động, mở ra những hướng nghiên cứu liệu pháp điều trị bệnh hướng đích mới có tiềm năng lớn trong tương lai.

Công cụ chính cho hướng nghiên cứu này là các hệ thống cảm ứng biểu hiện trong tế bào chất, tiết ra bên ngoài môi trường và gắn trên bề mặt tế bào sử dụng các hệ thống cảm ứng biểu hiện khác nhau (xem trong hệ thống biểu hiện). Sinh viên, học viên cao học và nghiên cứu sinh tham gia hướng nghiên cứu này sẽ có cơ hội sử dụng hệ thống biểu hiện protein tái tổ hợp trong B. subtilis và các công nghệ phân tích hình ảnh hiện đại để thực hiện các mục tiêu nghiên cứu đề ra.

Tài liệu tham khảo:

[1] Sizemore, D.R., Branstrom, A.A. and Sadoff, J.C. (1995), “Attenuated Shigella as a DNA delivery vehicle for DNA-mediated immunization”, Science (New York, N.Y.), 270(5234), 299–302.

[2] Guimarães, V.D., Gabriel, J.E., Lefèvre, F., Cabanes, D., Gruss, A., Cossart, P., Azevedo, V. and Langella, P. (2005), “Internalin-expressing Lactococcus lactis is able to invade small intestine of guinea pigs and deliver DNA into mammalian epithelial cells”, Microbes and infection / Institut Pasteur, 7(5-6), 836–844.

[3] Nguyen HD, Schumann W. 2006. Establishment of an experimental system allowing immobilization of proteins on the surface of Bacillus subtilis cells. J Biotechnol 122: 473-482.

[4] Paccez JD, Nguyen HD, Luiz WB, Ferreira RC, Sbrogio-Almeida ME, Schumann W, Ferreira LC. 2007. Evaluation of different promoter sequences and antigen sorting signals on the immunogenicity of Bacillus subtilis vaccine vehicles. Vaccine 25: 4671-4680.

[5] Jia, L.-J., Wei, D.-P., Sun, Q.-M., Huang, Y., Wu, Q. and Hua, Z.-C. (2007), “Oral delivery of tumor-targeting Salmonella for cancer therapy in murine tumor models”, Cancer science, 98(7), 1107–1112.

[6] Buttaro, C. and Fruehauf, J.H. (2010), “Engineered E. coli as vehicles for targeted therapeutics”, Current gene therapy, 10(1), 27–33.

[7] Tangney, M. and Gahan, C.G.M. (2010), “Listeria monocytogenes as a vector for anti-cancer therapies”, Current gene therapy, 10(1), 46–55.

[8] Nguyen HD, Phan TT, Schumann W. 2011. Analysis and application of Bacillus subtilis sortases to anchor recombinant proteins on the cell wall. AMB Express 1: 22.